幹細胞具有(yǒu)自我複制(zhì)和(hé)多(duō)向分化潛能，能夠再生(shēng)人(rén)體(tǐ)的各種組織，因此在組織修複和(hé)再生(shēng)中有(yǒu)一定的臨床潛力，特别是在骨折愈合、軟骨愈合及創傷後炎症等方面。
局部細胞和(hé)組織損傷後，機體(tǐ)對損傷所形成的缺損進行(xíng)修補恢複的過程稱修複。修複是機體(tǐ)抗損傷的表現，組織修複主要是通(tōng)過再生(shēng)來(lái)完成的。再生(shēng)是體(tǐ)內(nèi)細胞或組織損傷後，由鄰近正常細胞分裂增殖來(lái)修補的過程。
雖然，幹細胞治療真正實現大(dà)規模臨床應用之前，還(hái)有(yǒu)許多(duō)問題等待解決。
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幹細胞基礎知識介紹
幹細胞，簡單來(lái)講，它是一類具有(yǒu)多(duō)向分化潛能和(hé)自我複制(zhì)能力的原始的未分化細胞，是形成各組織器(qì)官的原始細胞。幹細胞微環境是幹細胞賴以生(shēng)存的基礎，對調控幹細胞命運具有(yǒu)重要的作(zuò)用。幹細胞是在全身的某個(gè)局部微環境（niche）中被發現的，在這個(gè)環境中幹細胞處于未分化的休眠狀态。
圖. 骨髓造血微環境
在幹細胞和(hé)鄰近細胞之間(jiān)存在多(duō)種分子機制(zhì)控制(zhì)着其分化和(hé)自我保護。本文主要介紹涉及創傷修複的四種細胞：間(jiān)質幹細胞（MSCs），造血幹細胞（HSC），脂肪幹細胞（ADSC）和(hé)內(nèi)皮祖細胞（EPC）。其中MSC主要存在于結締組織，HSC大(dà)部分主要存在于骨髓和(hé)血液中，EPC位于血管內(nèi)皮，而ADSC存儲于脂肪組織。
間(jiān)質幹細胞（MSCs）在中胚層內(nèi)分化成非造血細胞，如成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞。間(jiān)充質幹細胞高(gāo)表達CD105、CD73和(hé)CD90。MSCs是臨床試驗中研究最多(duō)的一類細胞。
造血幹細胞（HSC）能夠分化成為(wèi)血液系統和(hé)免疫系統的細胞，表達CD34分子标記，可(kě)以從骨髓、外周血、臍帶血中獲得(de)。造血幹細胞是研究曆史最長且最為(wèi)深入的一類成體(tǐ)幹細胞。
脂肪幹細胞（ADSC）由脂肪組織中獲得(de)，除了表達間(jiān)充質幹細胞标志(zhì)物，常常表達CD31-CD34+等分子标記。脂肪幹細胞屬于間(jiān)充質幹細胞的一種。
內(nèi)皮祖細胞（EPC）具有(yǒu)血管生(shēng)成的潛力，它們存在于外周循環中。
內(nèi)源性幹細胞對創傷的反應包括：從休眠狀态中蘇醒；從特定的幹細胞巢（niche）動員；向受傷的部位遷移；分化産生(shēng)特定細胞。此外，長期病理(lǐ)性炎性反應會(huì)導緻幹細胞的功能失調，使幹細胞的數(shù)量減少(shǎo)，最終導緻組織再生(shēng)失敗。
在創傷後，MSCs與HSC的遷移已被許多(duō)趨化作(zuò)用闡明(míng)。其中一種信号途徑就是SDF-1/CXCR4（基質衍生(shēng)因子1/特異性趨化因子受體(tǐ)4）軸。這條信号軸解釋了幹細胞在局部停留及向受傷部位遷移的過程。
CXCR4是BMSCs的一種受體(tǐ)，它能結合SDF-1。SDF-1是一種由骨髓內(nèi)皮細胞和(hé)基質細胞表達的蛋白質，繼受傷後，SDF-1在組織損傷的部位産生(shēng)，其濃度高(gāo)于骨髓處，于是骨髓中MSCs向受傷部位轉移。SDF-1的表達受缺氧誘導因子-1（HIF-1）和(hé)一氧化氮（NO）調控。
在正常生(shēng)理(lǐ)情況下，骨髓中的SDF-1濃度稍高(gāo)，有(yǒu)利于保留BMSCs。這在動物骨折和(hé)心肌損傷模型中已被證實， CXCR4 受體(tǐ)的上(shàng)調也使得(de)MSCs向SDF-1濃度高(gāo)的地方遷移得(de)到進一步加強。
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幹細胞與骨折愈合
骨折會(huì)引起骨髓內(nèi)間(jiān)充質幹細胞的增生(shēng)，骨髓和(hé)骨膜內(nèi)的駐留幹細胞會(huì)遷移至損傷部位。因為(wèi)在骨折處需要有(yǒu)一定數(shù)量的幹細胞進行(xíng)修複創傷，同時(shí)骨萎縮也被證實與骨折處缺乏幹細胞有(yǒu)關。
恢複良好的血供是幹細胞遷移并存活的必要條件。Atesok. K等發現：在小(xiǎo)鼠骨折後進行(xíng)純化後的內(nèi)皮祖細胞注射，有(yǒu)利于血管增生(shēng)及更快的骨折愈合：在骨折部位EPC的血管生(shēng)成效應與增加的親血管生(shēng)成因子hVEGF、hFGF2和(hé)hHGF 44的局部水(shuǐ)平相關；同時(shí)還(hái)發現MSCs的遷移與增加的小(xiǎo)鼠骨痂體(tǐ)積和(hé)強度有(yǒu)關聯。MSCs約在EPC使用後第14天出現在骨折處。這些(xiē)治療效果與BMSCs遷移後局部BMP-21（骨形态生(shēng)成蛋白）的表達有(yǒu)關。
在受傷後，幹細胞對血管生(shēng)成有(yǒu)直接和(hé)間(jiān)接的影(yǐng)響。一些(xiē)研究表明(míng)，EPC遷移到受傷的部位後直接參與了新生(shēng)血管的形成。其他的研究也已經證實EPC通(tōng)過生(shēng)長因子、細胞因子的調節促進新生(shēng)血管生(shēng)成。
MSCs和(hé)ADSC也有(yǒu)促進血管生(shēng)成的作(zuò)用。這些(xiē)血管生(shēng)成功能最終有(yǒu)助于改善骨折的愈合、毛細血管再生(shēng)、傷口的康複及減少(shǎo)炎症并發症。
幹細胞還(hái)可(kě)以對機械刺激産生(shēng)反應。體(tǐ)外研究，已經證實了幹細胞對以下刺激有(yǒu)反應，如牽拉、壓迫、剪切、震蕩、超聲波等。在拉伸、壓迫和(hé)超聲波等刺激下，幹細胞可(kě)表現出成骨分化。相反地，Dai等人(rén)發現，對小(xiǎo)鼠的MSCs進行(xíng)反重力作(zuò)用的試驗可(kě)抑制(zhì)其成骨分化。有(yǒu)研究表明(míng)在體(tǐ)外試驗時(shí)，低(dī)強度脈沖超聲波可(kě)促進MSCs的成骨轉化。
幹細胞與關節軟骨損傷修複及創傷後骨關節炎有(yǒu)關。在損傷發生(shēng)後，關節軟骨中的MSCs會(huì)分化成纖維細胞，而不是軟骨細胞。創傷時(shí)，關節組織纖維化的情況更少(shǎo)，由此表明(míng)創傷可(kě)引起幹細胞分化的變化，并與創傷後骨性關節炎息息相關。
幹細胞治療效果與給藥方式相關。通(tōng)過幹細胞在關節內(nèi)注射，能改善創傷引起的軟骨缺損。而研究發現，在小(xiǎo)鼠模型中進行(xíng)皮下注射幹細胞對軟骨愈合沒有(yǒu)影(yǐng)響。
Saw等在50名軟骨損傷的病人(rén)中進行(xíng)了一項臨床試驗：50名患者随機分組，治療組接受來(lái)自自體(tǐ)幹細胞，輔料是透明(míng)質酸；對照組僅接受透明(míng)質酸治療。每一位病人(rén)都行(xíng)關節鏡下的軟骨鑽孔及軟骨成形術(shù)，然後進行(xíng)為(wèi)期5周的膝關節注射并在第18個(gè)月行(xíng)關節鏡檢查活檢。組織學分析及核磁共振檢查顯示：與對照組相比，治療組幹細胞的軟骨再生(shēng)能力有(yǒu)所提高(gāo)，但(dàn)是關節功能評分并無差别。
Vangsness等人(rén)研究了關節鏡下半月闆切除術(shù)後的關節內(nèi)注射MSCs的效果，結果發現半月闆組織再生(shēng)增加，伴有(yǒu)骨關節炎患者的疼痛評分得(de)到改善，且在随後的兩年随訪中沒有(yǒu)出現嚴重的不良反應。
使用MSCs治療有(yǒu)望能夠改善骨關節炎和(hé)創傷後的軟骨缺損。目前研究的重點是确定最佳MSCs來(lái)源、如何進行(xíng)預處理(lǐ)，如何提高(gāo)安全性。MSCs在骨關節炎和(hé)創傷後關節炎的治療目的都是重新生(shēng)成透明(míng)軟骨，但(dàn)其病理(lǐ)微環境各不相同。
幹細胞具有(yǒu)免疫調節功能，主要依賴于在創傷後炎症反應中分泌的介質如Toll樣受體(tǐ)。Toll樣受體(tǐ)（Toll-like receptors, TLR）是參與非特異性免疫的一類重要蛋白質分子，也是連接非特異性免疫和(hé)特異性免疫的橋梁。TLR是一類由創傷後細胞破壞釋放的內(nèi)源性産物，包括線粒體(tǐ)DNA（mtDNA），具有(yǒu)激活免疫細胞的能力。
創傷後引起的中性粒細胞和(hé)巨噬細胞激活會(huì)對幹細胞造成損傷。在機體(tǐ)受傷後，中性粒細胞和(hé)幹細胞一起遷移到受傷的部位，但(dàn)它們遷移到創傷部位的時(shí)間(jiān)點不同。中性粒細胞被激活後會(huì)釋放活性氧，無意中損害了周圍的細胞包括幹細胞。如果損傷足夠嚴重，中性粒細胞的激活狀态持續存在（尤其是在細胞凋亡之後），那(nà)麽幹細胞就可(kě)能會(huì)被破壞。
幹細胞療法是當今醫(yī)學研究最前沿也是最熱門(mén)的方向之一，取得(de)了令人(rén)興奮的成果。每一項成功的臨床試驗，背後都有(yǒu)紮實的基礎研究作(zuò)為(wèi)鋪墊，其中涉及幹細胞本身的生(shēng)物學特性、适應症的選擇，給藥方式的選擇，細胞的選擇和(hé)給藥的劑量，這些(xiē)都是成功的非常關鍵因素。
在幹細胞治療臨床應用之前，還(hái)需要克服許多(duō)困難。在動物模型和(hé)臨床試驗中仍需要進一步的研究幹細胞在組織修複上(shàng)的作(zuò)用機制(zhì)。此外，這些(xiē)潛在的治療方法是否會(huì)導緻功能改善和(hé)副作(zuò)用也有(yǒu)待觀察。
